硬皮病病人仅有皮肤损害而其它系统损害不明显时，有时诊断不明确，若进行皮肤活检发现真皮网状层内致密胶原纤维增多、表皮变薄、皮肤附件萎缩以及小动脉透明变性和纤维化，表明有活动性硬变期皮肤改变，对本病有诊断价值。
硬皮病病人进行肌肉活检，对于鉴别病人的肌肉症状是本病的肌肉损害或是合并多发性肌炎具有诊断意义。硬皮病是一种纤维过度增生性的疾病，对肌肉的影响主要是肌纤维之间的间质中纤维增生，可引起肌肉纤维的萎缩，间质中可有淋巴细胞浸润；而多发性肌炎主要是肌肉的免疫性炎症，表现为肌纤维粗细不等，部分或全部的肌纤维坏死，肌纤维间有明显的炎性细胞浸润，随病情进展可有间质纤维化。因此，在本病病人出现肌肉受累表现的早期，肌肉活检对诊断有一定帮助，但若是疾病晚期，肌肉明显萎缩，病理上也很难完全鉴别。