目前尚未发现肯定的病因，一般认为与下列因素有关。
(1)遗传因素：1984年报道，有12％的病人家属中有类似于燥综合征病变。北京协和医院150名于燥综合征病人中，有两例为姐妹，另1例病人的女儿为系统性红斑狼疮。国外有人观察干燥综合征的第一代亲属中有40％的泪液分泌功能减少，这说明干燥综合征的发病与遗传因素有关。
(2)病毒感染：目前研究认为，干燥综合征发病与多种病毒感染有关，证据最多的有EB病毒、逆转录病毒等。本院从干燥综合征病人唇腺、结膜和肾活检标本中，发现上皮细胞内有EB病毒的早期抗原，而且干燥综合征病人中常可测出抗SSB抗体所识别的SSB抗原中嵌有EB病毒的基因。逆转录病毒感染者可能出现口干、腮腺肿大等干燥综合征表现，30％干燥综合征病人可测到逆转录病毒的人类免疫缺陷病毒(HIV)成分。
(3)免疫因素：干燥综合征有复杂的免疫异常。过度的免疫反应表现在有多种抗体，如抗核抗体、抗SSA、抗SSB抗体，细胞免疫异常表现在T细胞亚群的异常，常有抑制性 T细胞减少，淋巴细胞转化率低下和自然杀伤细胞毒性降低，干燥综合征是内、外因素的共同作用导致免疫调控紊乱而形成的。
干燥综合征会有皮肤粘膜改变吗?
干燥综合征病人的皮肤损害不如系统性红斑狼疮病人那样突出，但是其表现多种多样，出现各种不同的皮疹，缺乏特异性，容易误诊。可有荨麻疹样皮疹，环形红斑，多形性红斑，冻疮样红斑，压之不退色的紫癜样皮疹，往往呈米粒大小、边界清楚的红点，或融合成片高出皮肤，好发于下肢，运动后出现。有的病人皮疹1—2周成批出现，以后颜色逐渐变浅，自行消退，留有色素沉着或溃疡。约25％病人有雷诺现象。除皮肤的一系列表现外，粘膜也会出现不同的症状，在口腔表现为口腔粘膜干燥，在阴道表现为阴道粘膜干燥，出现局部不适、烧灼感、疼痛，甚至外阴萎缩，性交困难。引起皮肤粘膜病变的主要原因为高球蛋白血症及免疫复合物在小血管或腺体沉积，或使腺体分泌减少，引起粘膜干燥。